Trị Liệu Gen Mới Cho Loạn Dưỡng Cơ Duchenne
Cứ bốn năm ngàn bé trai ra đời là có một bé bị một chứng bệnh di truyền làm chúng bại liệt, yếu dần và tử vong sớm. Ngày 22 tháng 6, 2023 Cơ quan quản trị thực phẩm và thuốc của Hoa Kỳ FDA chuẩn thuận một trị liệu dùng gen (di thể) mới nhất, với giá cao chưa từng thấy là trên 3 triệu đô la cho mỗi liều thuốc (may mắn là chỉ cần một liều duy nhất).
Trước hết chúng ta bàn về bệnh này. Tên của bệnh là “loạn dưỡng cơ Duchenne” dịch từ danh từ khoa học quốc tế: tiếng Anh là Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). Duchenne là tên của một bác sĩ chuyên khoa thần kinh tiên phong thế kỷ thứ 18 công bố về bịnh này (sau vài người khác) và bs đầu tiên làm sinh thiết (biopsy) các cơ bắp trong những đứa trẻ bị liệt trong bịnh này.
Muscular có nghĩa là bắp thịt, cơ; dystrophy gồm căn Hy lạp dys=xấu, rối loạn và trophy= nuôi dưỡng. Trước đây người ta nghĩ rằng các cơ trong bịnh này phát triển trong lúc thiếu một số chất dinh dưỡng cần thiết, nên mới gây ra bịnh. Bịnh này còn gọi là “bịnh teo cơ phì đại giả”, do dịch từ pseudo-hypertrophy: pseudo= giả, hyper = nhiều hơn, trên, trophy = nuôi dưỡng. Cơ bắp chuối (calf muscle, gastrocnemius; cẳng tay [forearm]) bịnh nhân to ra, nhưng không phải do tế bào cơ to ra, mà do các mô phụ (supportive tissue) tăng nhiều lên trên mức bình thường.
Di truyền
Hiện nay, chúng ta biết đây là một bịnh do nguyên nhân di truyền. Do một gen liệt (recessive gene) trong di thể X được khám phá năm 1986, phụ trách việc sản xuất ra một protein tên dystrophin (khám phá năm 1987).
Lúc các sợi cơ co rút, phát ra năng lượng, cần có dystrophin để che chở tế bào cơ không bị hư hại do tác dụng của năng lượng này.
Gen này là một trong những gen lớn nhất của con người, nên các đột biến hoặc những 'lỗi' bất thường dễ xảy ra; ngoài ra dùng gen trị liệu cũng khó khăn hơn là đối với các gen nhỏ hơn. Gen có thể đột biến theo hàng trăm cách khác nhau, làm cho bản sao (dạng RNA) của gen không thể dùng được từ điểm đột biến trở đi, do đó không hướng dẫn để ribosome tổng hợp dystrophin. 60% đột biến xảy ra ở một vùng trên gen gọi là 'điểm nóng' (hotspot). Nếu chỉnh sửa được điểm nóng này, chúng ta có thể giải quyết phần lớn các trường hợp. Nếu gen bất bình thường, mang một đột biến trong hàng trăm đột biến có thể xảy ra, tế bào không sản xuất được protein dystrophin, do đó các tế bào tạo nên cơ bắp bị hư hại, không làm việc bình thường và teo lại. Người ta gọi bịnh DMD là “X linked” vì gen nằm trên nhiễm thể tính dục (sex chromosome) X. (Nhắc lại phái nam có 2 nhiễm thể tính dục XY và phái nữ có XX (2 X). Do gen này liệt (recessive), con trai chỉ cần có gen trên nhiễm thể X (duy nhất) của mình là phát bịnh, trong lúc đó thì phái nữ cần phải có gen này trên cả 2 nhiễm thể X mới phát bịnh (2 alleles). Do đó đại đa số bịnh nhân là phái nam. Phái nữ rất hiếm khi bịnh).Trên thế giới, chừng 4000 bé trai thì có một trường hợp DMD.
Bịnh dạng nhẹ hơn gọi là Becker muscular dystrophy, cơ năng của dystrophin chỉ mất một phần.
Triệu chứng:
Điển hình xuất hiện lúc 2-3 tuổi, tuy có thể sớm hơn. Các cơ gần thân mình (proximal muscles) như mông, xương chậu, đùi, cổ, vai. Trẻ đi tướng như ngỗng, uống éo (xương chậu nghiêng qua bên này, vai ẹo bên kia, bụng đưa ra trước [waddling gait], đi nhón trên đầu ngón chân (toe walking, vì các cơ phía trước ống chân teo và yếu, nên bàn chân thòng xuống (foot drop), thêm nữa gân gót chân [ Achilles tendon] co rút lại), lưng cong, bụng đưa ra trước (lordosis). Bé hay té, gặp khó khăn lúc muốn chạy, nhảy, hoặc đứng lên. Từ thế nằm, chống tay lên sàn nhà, xong chống tay lên đầu gối, rồi gượng thân mình mới đứng lên được (Gowers sign).
Hình 1: Trẻ mắc bịnh Duchenne, đại đa số là con trai.
Nguồn:https://www.dinf.ne.jp/doc/english/global/david/dwe002/dwe00212.html
Bé tiếp tục yếu dần, các tay chân dần dần co rút (contracture) và xương sống vẹo qua một bên (scoliosis). Một số cơ bắp bị “phì đại giả” (pseudohypertrophy) như bắp chuối phía sau cẳng chân to ra vì các mô mỡ và mô xơ gia tăng (fat and fibrous tissue). Đa số ngồi xe lăn lúc chừng 12 tuổi, và đến 20 tuổi mắc biến chứng hô hấp (thở không được, nhiễm trùng phổi) gây tử vong. Tuy nhiên một số bịnh nhân sống đến 30-40 tuổi nhờ các phương tiện máy móc phụ trợ.
Hình 2: Dấu hiệu thường xuất hiện sớm: Để đứng dậy khỏi mặt đất, trẻ dùng tay chống trên đùi, 'đi lên' (walks up) trên đùi. Điều này chủ yếu là do cơ đùi yếu (Gowers sign)
Chẩn đoán:
1. Lâm sàng
2.Thử máu: chất men CPK (creatine phosphokinase) tăng rất cao
3. Cơ điện đồ (EMG, electromyography) bất bình thường
4. Sinh thiết (thử thịt, biopsy), các tế bào bị chết (hoại tử, necrosis), cở không đồng đều.
5. Xác nhận bằng cách nhuộm các mô bằng miễn nhiễm học (immunostaining) để tìm dystrophin. Trong bịnh DMD không thấy dystrophin trong mô nhuộm.
6. Phân tích DNA từ các bạch cầu máu (leukocytes), tìm các đột biến gen ((mutation analysis of DNA).
Hai phương pháp cuối cùng (immunostaining và DNA) có thể dùng định bịnh bịnh cho thai nhi, và phát hiện người mang gen DMD mà không có triệu chứng bịnh (carrier).
Trị liệu:
Hiện nay chưa có phương pháp trị lành bịnh di truyền này.
Các phương pháp hỗ trợ giúp bịnh nhân sống thoải mái hơn (bao gồm chuyên khoa di truyền, tim, phổi, xương, thần kinh, vật lý trị liệu, dinh dưỡng).
● Thường người ta khuyến khích vận động các cơ bắp, chủ động (active movements) hoặc thụ động lúc bịnh nhân không tự mình làm được (passive movements); tránh đừng để bịnh nhân quá mập (vì bịnh nhân ít nhúc nhích, lượng calories dùng giảm xuống thấp, nên dễ lên cân do mỡ tích tụ), khó săn sóc và di chuyển.
● Những nẹp (splints) giữ cho tay chân bớt co rút, nếu cần giải phẫu chỉnh hình.
● Tham vấn về di truyền có thể giúp cha mẹ quyết định về có sinh thêm con hay không, tuy nhiên phân tích về di truyền cũng khó khăn và phức tạp.
Các thuốc chính có thể giúp ít nhiều là
● thuốc giảm viêm corticoid, có thể giúp giữ sức mạnh các cơ lâu hơn, nhưng không chặn được tiến trình bịnh cơ loạn dưỡng
● thuốc tác dụng giống hormon nam giới, giúp tiến biến [anabolic steroid];
● thuốc làm giảm hiện tượng xơ hoá (thuốc chữa bịnh cao áp huyết máu ACE inhibitors),
● thuốc albuterol (thường dùng chữa suyễn, làm nở cuống phổi).
Các thuốc này chưa có khảo cứu chứng minh dứt khoát là có lợi và các dùng chưa được định chuẩn.
Về y học cổ truyền như châm cứu, chưa thấy khảo cứu nào chứng minh là châm cứu có kết quả rõ rệt trên bịnh loạn dưỡng cơ.
Nếu châm cứu cần biết rõ khả năng chuyên môn của người châm cứu. Nói chung các nền y học truyền thống Trung Hoa hay Triều tiên (Korea) tất nhiên là không phân biệt các loại bịnh khác nhau làm cho tứ chi bị yếu. Trong Tây y các loại bịnh khác nhau làm cho tứ chi bị yếu chỉ mới được hiểu rõ hơn ở mức phân tử gần đây thôi. Đông y gom chung vào một hội chứng mà trong tiếng Anh người ta dịch là Wei Syndrome (痿 证, “nuy chứng” là bệnh chân tay tê bại) trong đó tứ chi bị liệt nhũn và teo lại, có thể bao gồm nhiều bịnh rất khác nhau nếu phân loại theo Tây y (ví dụ viêm não, chấn thương tủy sống, bịnh bại liệt polio, bịnh đa xơ, u bướu não bộ, bịnh loạn dưỡng cơ).
Đông y giải thích nguyên nhân ở “phổi (phế), can (gan), thận” theo quan điểm đông y và tìm cách giải quyết theo phương hướng đó.
Nói chung, lợi có lẽ không nhiều và nếu cẩn thận, hại cũng không đáng kể. Điểm nên nhắc ở đây là một số bịnh nhân ở Mỹ đã từng bị kim châm cứu đâm thủng màng phổi và gây tràn khí màng phổi gây khó thở (pneumothorax).
Các trị liệu mới tác dụng trên gen dystrophin:
1) Năm 2016 hãng thuốc Sarepta (Hoa Kỳ) đưa ra thuốc tên eteplirsen (tên thương mãi: EXONDYS 51) dùng chữa một loại muscular dystrophy (13% các trường hợp DMD) cho thị trường Mỹ.
Eteplirsen dùng"exon skipping technology", làm cho gen tuy bị hư, vẫn “lơ” (skip, nhảy qua thay vì đứng khựng lại) đi khúc đoạn (exon 51) bị đột biến (exen là những thành phần tạo nên gen mã hóa cho protein dystrophin). Gen điều khiển sự sản xuất một dystrophin không bình thường, nhưng “có còn hơn không”, nghĩa là có thể giúp cho cơ của bịnh nhân làm việc tốt hơn là nếu không có dystrophin. Thuốc này đã được một khảo cứu giới hạn (trên 12 bé trai) cho thấy thuốc tăng lượng dystrophin trong các cơ và các bịnh nhân DMD dùng thuốc đi xa hơn khoảng cách nhóm kiểm soát trong thời gian 6 phút (6 Minutes Walk Test/ 6MWT). Thuốc chích tĩnh mạch hàng tuần. Giá mỗi liều chừng 1700 đô la. Eteplirsen nhận được phê duyệt tăng tốc vào ngày 19 tháng 9 năm 2016.
Hình 3: Bên trái, người bình thường, mạnh khỏe, dystrophin bình thường. Giữa : quy trình sản xuất mRNA dystrophin bị chặn lại ở exen 51, dystrophin không được sản xuất; bên phải Eteplirsen kết gắn với exen 51, làm cho quy trình sản xuất mRNA nhảy [skip] qua exen 51, vẫn tiếp tục và sản xuất ra một dystrophin ngắn hơn nhưng vẫn làm được việc (functional).
2) Ngoài ra các khảo cứu khác đang nghiên cứu gene therapy, đem gen nhân tạo dystrophin vào các cơ. Vì gen này là loại gen to nhất trong các gen của chúng ta, trở ngại chính là làm sao chuyên chở được các gen này vào các tế bào trong các cơ bắp.
Ngày 22 tháng 6 năm 2023, FDA chuẩn thuận gia tốc (accelerated approval) cho phép dùng trị liệu pháp chuyển giao gen (gene delivery therapy) duy nhất cho bệnh nhân loạn dưỡng Duchenne, tên là Elevidys giới hạn cho các em trai 4 hoặc 5 tuổi cho đến khi có bằng chứng rõ ràng hơn là trị liệu này an toàn và hữu hiệu.
Elevidys, cũng do hãng Sarepta, là một virus liên hệ với adenovirus có mang những gen mã hóa cho một protein dystrophin nhỏ hơn dystrophin bình thường gọi là “Elevidys micro-dystrophin”. Lúc gen này nhờ các virus chuyên chở (vector) vào các cơ (bắp thịt) của cơ thể bệnh nhân, các cơ này có khả năng sản xuất “micro-dystrophin”.
Chỉ cần một liều duy nhất truyền vào tĩnh mạch (IV infusion) trong 1-2 giờ đồng hồ, và giá tiền là 3,2 triệu đô la Mỹ, chưa biết các hãng bảo hiểm y tế giải quyết việc trả tiền như thế nào.
Có nhiều người đòi hỏi thuốc trị liệu này được cho phép dùng cho tất cả các bệnh nhân khác đã được chẩn đoán nhưng còn đi đứng được (thường dưới 4 tuổi, trước khi có triệu chứng), nhưng FDA không đồng ý. Cũng có chuyên gia nghĩ rằng chưa nên cho phép dùng thuốc lúc này vì chỉ mới chứng minh được là thuốc làm cơ thể sản xuất “micro-dystrophin” nhưng chưa có đủ bằng chứng trực tiếp cho thấy nó hiệu nghiệm.
3)Mới đây, một nhóm khảo cứu ở Đại học UCLA dùng kỹ thuật"hiệu đính"gen dystrophin trên tế bào gốc (stem cell gene editing) và có kết quả thú vị trên chuột, và nên nói rõ, chắc cần cả chục năm mới áp dụng được trên người. Họ lấy tế bào da người bịnh DMD, di thể họ có mang gen dystrophin.Trên di thể (gene) bất thường này, có một vùng gọi là"điểm nóng"là nơi xảy ra 60% các đột biến khác nhau có thể gây bịnh DMD. Tế bào da được tái lập trình để thành những tế bào gốc"đa năng"có khả năng sinh sản thành bất cứ tế bào bộ phận nào trong cơ thể (iPS= induced pluripotent stem cells). Dùng phương pháp đặc biệt, họ cắt bỏ phần"hot spot"trên stem cells và sau đó kích thích để tế bào iPS phân hoá thành tế bào cơ tim và cơ bắp. Những tế bào này được cấy vào tim và cơ bắp các chuột bị bịnh DMD. Các tế bào được cấy này sản xuất thành công chất dystrophin người. Có nghĩa là dùng “gene editing” người ta sửa được 60% các đột biến của gen dystrophin trong phòng thí nghiệm.(3)(4)
Hình 4: Gen dystrophin trước (before deletion) và sau khi cắt xén (after deletion):
Các exon là những thành phần của gen mã hóa protein. Ở gen dystrophin bình thường, các exon khớp với nhau như những mảnh ghép. Các đột biến gây ra bệnh Duchenne ngăn không cho các mảnh ghép exon này khớp với nhau, dẫn đến mất protein dystrophin. Phương pháp trị liệu MyoDys45-55 loại bỏ các mảnh ghép không khớp với nhau (exon 45-55 của gen DMD), tạo thành một phiên bản protein rút ngắn nhưng vẫn hoạt động. (Đồ họa của Myogene Bio)
(Exons are the parts of a gene that encode a protein. In the normal dystrophin gene, the exons fit together like puzzle pieces. The mutations that cause Duchenne prevent these exon puzzle pieces from fitting together, leading to loss of the dystrophin protein. MyoDys45-55 removes the puzzle pieces that don’t fit together (exons 45-55 of the DMD gene), forming a shortened but still functional version of the protein. (Graphic courtesy of Myogene Bio))
Có vẻ khó tin rằng một đột biến đơn lẻ trong gen lại gây hại hơn là cắt bỏ (deletion) toàn bộ một phần của gen, nhưng nó liên quan đến protein dystrophin mà gen đó mã hóa. Dystrophin chứa một số lượng lớn các phân đoạn lặp đi lặp lại và các phân đoạn này xếp chồng lên nhau theo một cách cụ thể để tạo thành cấu trúc 3D mang lại cho phân tử đặc tính giống như lò xo. MyoDys45-55 tạo ra một quá trình cắt xén (deletion) cho phép duy trì cấu trúc giống như lò xo của dystrophin.
Tham khảo:
(1) http://www.tcmtreatment.com/tcm-teaching/Wei-sydrome.htm
(3) Stem cell gene therapy could be key to treating Duchenne muscular dystrophy
(4) https://www.uclahealth.org/news/gene-editing-duchenne-muscular-dystrophy
Bác sĩ Hồ văn Hiền
Ngày 28 tháng 6 năm 2023